上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，以下简称“持有人（MAH）”）制度全面实施以来，B类药品生产许可证（以下简称“B类许可证”）数量大幅增加，药品委托生产日趋活跃，医药行业资源配置效率显著提高，但同时也暴露出该制度存在主体责任意识欠缺、风险管控能力参差、各方权责划分不清等诸多隐患。基于上述背景，国家药品监督管理局（以下简称“NMPA”）于2023年10月23日在官网发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》(2023年第132号，以下简称“132号《公告》”)，旨在进一步落实MAH委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全。本文从梳理我国MAH相关制度发展历程出发，结合NMPA同期发布的《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南的通知》（药监综药管〔2023〕81号，以下简称“《检查指南》”）及《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号，以下简称“《持有人监管规定》”）等制度对132号《公告》亮点内容进行解读，并从合规视角为MAH提供参考建议。

一、我国MAH相关制度发展历程

我国MAH制度的起点可追溯至2015年。在此之前，传统批准文号与生产企业捆绑，导致实际运行过程中药品生产同质化、低水平重复建设、研发动力不足等问题频发。

为改善药品行业整体生态，我国在积极借鉴欧美国家关于MAH监管逻辑体系及权利义务规定的基础之上，于2016年正式拉开MAH制度改革试点的帷幕。MAH制度允许药品上市许可与生产许可相分离，即药品上市许可持有人可自行生产或委托生产企业生产药品，但MAH仍需对药品质量承担全生命周期的主要责任。该模式使得不具备独立生产条件的企业或者药品研制机构等主体也可成为MAH，对研发、生产等社会资源进行充分统筹，从顶层设计的角度鼓励药品研发创新，提高创新成果转化效率，推动MAH落实药品质量安全主体责任，有效保障公众用药安全。

笔者将MAH相关制度建设过程中的重要事件进行归纳，详见表1：

表1-我国MAH相关制度发展历程

我国MAH制度的实施和推广是一个稳中有进、日臻成熟的过程，期间MAH制度及相关配套政策得到逐步调整和优化，传递药监部门对全面加强药品质量安全主体责任监管的重要信号，以及坚定助推医药行业高质量发展的信心决心。

二、132号《公告》的亮点梳理

为保障委托生产过程中药品的安全性、有效性、质量可控性，132号《公告》在B类许可证的准入及退出、关键岗位人员、生产质量管理等方面均提出高标准、严要求，如下重点值得进一步关注：

（一）严格管理B类许可证的核发与变更

1、严格审核受托方药监部门出具的GMP符合性检查告知书、同意受托生产意见

过往实践中，部分在人员配备、生产经验、管理体系、责任承担等方面有所欠缺的企业利用地方监管尺度差异取得B类许可证，却缺乏能力充分落实其作为MAH的全周期监督管理责任，造成行业混乱。对此，132号《公告》第（一）条提高B类许可证核发与变更的门槛，要求“申请人所在地省级药品监管部门严格审核申请材料，严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书（以下简称“告知书”）与同意受托生产的意见。”该条强调申请材料中告知书、同意受托生产意见是B类许可证严格审查的重点，申请人不可减免资料、缺项报批。

同时，132号《公告》第（三）条对出具告知书的不同情形作出细化：

（1）严格审查企业接受委托生产的申请材料，并按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，出具告知书；

（2）结合既往检查和风险研判情况，依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果提供相关告知书。

该条款一方面压实属地监管责任，在要求申请人所在地药监部门严把“审核关”的同时，也要求受托方所在地药监部门对属地生产企业是否具备受托生产条件做好监督工作；另一方面，有益于规范药品GMP符合性检查工作，将不同地区GMP检查结果发布方式（如在网站发布“公告”）统一为以“告知书”的形式送达被检查企业。

2、引导申请人在适宜阶段申领B类许可证

《国家药监局关于实施新修订<药品生产监督管理办法>有关事项的公告》（2020年第47号）对B类许可证所需提供的申请材料（涵盖厂房、设施、设备、人员、文件等）已作出规定，132号《公告》在此基础上新增以下要求：

（1）第（四）条要求申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出B类许可证的核发或变更申请。此条款将研发成本前置，一定程度上限制部分“力有不逮”及“别有用心”的申请人进入药品生产领域，为真正有能力、有责任意识的MAH拓宽商业竞争赛道、优化市场运营环境。

（2）第（六）条、第（七）条分别对拟委托生产中药注射剂、多组分生化药及受托生产企业存在不良信用记录情形的申请人，从研究工作、审核评估、历史销售、不良反应监测、关键人员资质、受托生产企业连续生产记录等方面提出严格要求。我们理解，规定虽并未对特殊品种及受托企业存在不良信用记录的申请人委托生产进行“一刀切”式禁止，但透露出药监部门对上述情形开展委托生产工作的顾虑，故引导申请人在做好充分准备工作后再提出药品上市许可申请，避免引发次生问题。

3、建立健全B类许可证退出机制

《药品注册管理办法》第五十条规定：“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。”但监管实践表明，部分B类许可证的持有人利用证书开展注册转让、融资、股改、税收、征地等行为，与发放B类许可证的初衷背道而驰，使其沦为“空证”。特别是在境外市场开展产品或临床申报时，易造成境外监管机构对我国监管法律法规的误解、分歧甚至质疑，对国际声誉造成不良影响。

对此，132号《公告》第（五）条第（二）款规定：“申报上市许可的申请未能获得批准的，省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。”该规定不仅避免因长期无序持有B类许可证而造成监管目的落空，也降低申请人利用B类许可证开展不良商业运作行为的可能性。

（二）人员要求“持续升级”

1、配备与生产经营规模相适应的人员

132号《公告》第（八）条规定：“持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员。”与此同时，《检查指南》第1.2条提出“配备与药品生产经营规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员”的检查要求。

上述条款加强了对管理人员数量的关注程度，“几个人”+“几份文件”便可申领B类许可证的情形将不复存在。尤其是在委托生产品种数量较多或工艺复杂的情况下，配备与生产经营规模相适应的人员将为实际履行现场指导与审核的职责提供保证。

2、提高关键岗位人员标准

对比《药品生产质量管理规范》第二十二、二十三、二十五条对关键岗位人员资质及主要职责的要求，132号《公告》对委托生产特殊品种的MAH关键岗位人员的从业时限与履职经历均设立更高标准。132号《公告》第（二）条规定：“委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。”第（六）条规定：“委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。”

上述条款将无菌药品生产负责人的从业年限从“三年”提高至“五年”，且要求特殊品种的生产负责人、质量负责人、质量受权人均需具有同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。我们理解，人员要求在数量和资质方面的双重升级，督促药品质量安全主体责任得到进一步落实，但也相应导致申请人取得B类许可证的难度增加；加之关键岗位人员（生产负责人、质量负责人、质量受权人）出于职业规划的考量，不倾向于选择产业链整合能力薄弱及体量缺乏优势的纯委托生产企业，故上述条款成为此类申请人进入特殊品种生产领域的试金石。

（三）强化委托生产质量管理

1、物料管理

132号《公告》第（九）条规定：“持有人应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核。”

此条延续MAH对物料供应商进行评估批准的要求，但新增：

（1）MAH需制定审核周期；

（2）采用现场审核的方式；

（3）对入厂检验结果抽查审核。

我们理解，建立规范的物料管理制度客观上将增加时间成本与人力成本，但可避免让MAH的审核工作“留于纸面”或在首次物料供应商审核后出现“甩手掌柜”的情况，进而保证物料流向清晰、质量可控，从源头环节对药品生产的物质基础进行严控。

2、上市放行管理

132号《公告》第（十）条针对上市放行管理进行规定：“MAH应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。”其中，“季度风险研判”为本次新增内容，与原“年度质量回顾”要求相比，缩短了MAH对受托方开展风险研判的周期，从监管频次方面强化MAH监督职责。

3、委托检验管理

132号《公告》第（十二）条对过程监督与委托检验进行规定。对比2023年5月国家药监局综合司发布的《关于加强委托生产药品上市许可持有人监督工作的通知（征求意见稿）》，该条款对受托方的现场考核由关注“检验能力”细化为“条件、技术水平、质量管理情况”；新增“持有人应当对受托检验的全过程进行监督”。其中，MAH应如何对受托检验的全过程进行监督引发广泛讨论，现场监督模式势必使得MAH管理工作成本增加，而仅凭检测报告审核的监督方式可能引起监管部门对于MAH质量保证能力的质疑。

第（十二）条还规定了委托第三方检验的例外情形，对委托第三方检验机构进行检验的情况由“特殊检验项目、检验项目涉及专业检验设备、且设备使用频次较少的”修改为“个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备”。新规缩小了委托第三方检验项目的范围，若MAH委托具有资质的第三方机构进行检验，还需对委托检验项目按规定进行评估并签订委托协议。

4、共线生产管理

132号《公告》第（十三）条为共线生产管理规定：“持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验。”

共线风险评估是判断共线生产是否合规的重要依据，污染控制措施是防止污染和交叉污染的必要保障。本条款明确应由MAH和受托生产企业共同制定污染控制措施，但关于“必要的检验项目”引发了一些分歧：鉴于操作便利性，部分观点偏向将之于理解为“中间体产品、成品质量标准中的检测项目”，以中间体产品、成品的质量作为污染控制措施效果的评价标准；部分观点认为必要的检验项目“还应考虑包括环境监测项目、清洁验证的检测项目及现场清洁情况确认等”，从产品质量、环境监测、设备清洁等方面多维度保证污染控制措施有效到位。我们理解第二种观点更符合药品安全理念从“生产合格安全的药品”发展至“全生命周期责任”的变化趋势，此时若再以单一的产品质量标准来解读显然不满足管理要求，故MAH可要求“受托生产企业积极配合”并提供相关数据，同时“在委托生产协议中明确双方责任义务”，并在必要时进行现场指导监督。

5、派驻管理

132号《公告》第（十四）条升级生物制品、中药注射剂和多组分生化药委托生产的管理要求，其中第（三）款强调对受托企业进行派驻管理：“在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。”该条强调了MAH委托生产特殊品种应履行现场指导和监督的职责。

三、MAH合规建议

为帮助MAH提高管理质量、遵守合规要求、节约各项成本，以下应对建议可供参考：

（一）全面审核受托生产线

MAH在选择受托生产线时除考虑该生产线的设备、产能、成本等方面外，还应对以下因素进行考量，以免“入坑”：

1、生产线接受检查情况

不同状态的受托生产线取得告知书的工作量皆有区别，例如：

（1）若生产线尚未接受药品GMP符合性检查，则通过检查后方可取得告知书。

（2）若生产线三年内已通过药品GMP符合性检查，但无告知书，则需向所在地省级药监部门申请告知书，此时直接取得告知书的可能性较高。

（3）若生产线已通过药品GMP符合性检查，但检查时间已超过三年，则所在地省级药监部门通常会结合既往检查和风险研判情况决定是否现场开展药品GMP符合性检查后再出具告知书。

上述关于三年时限的考量参照适用《药品生产监督管理办法》第五十五条第（三）款之规定：“对上述产品（麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品、疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品）之外的药品生产企业，每年抽取一定比例开展监督检查，但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查。”

2、专用及特殊共线生产情况

根据上文提及的132号《公告》第（十三）条关于共线管理的规定，建议MAH首先排除法律法规禁止的共线情形，如：《药品生产质量管理规范》第四十六条规定的专用生产线，以及产品适用人群冲突的共线情形（如儿童用药与儿童禁用药品共线，孕妇用药与孕妇慎用药品共线）。

另外，提请谨慎选择以下几类具有特殊共线情形的生产线，避免因工作内容多、评估难度大、控制要求高而导致前期研究评估与后期监督管理成本陡增：无活性制剂品种与激素类、细胞毒性类、高活性化学药品制剂品种共线，中药产品与化学药品共线，最终灭菌产品与非最终灭菌产品共线等。

我们建议，MAH可根据生产要求、质量控制、项目进度、各类成本等，综合选择适宜的受托生产线，其中三年内通过药品GMP符合性检查或接受检查（注册、监督、集采等）频次较高且检查结果符合要求的生产线在产品商业化生产方面更具时间优势；无禁止及特殊共线情形的生产线就风险防控而言更易受到委托加工的青睐。

（二）配备符合要求的人员

1、配备与生产经营规模相适应的人员

如前文所述，在MAH持有多个委托生产品种或委托生产品种工艺复杂的情况下，建议针对实际工作需要配备数量足以支撑审核、指导、监督等委托活动有序开展的人员。

2、重点审查关键岗位人员资质

相关MAH首先应配备五大关键岗位人员，包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人，且上述人员须为全职。根据《检查指南》第1.7条，企业负责人、生产负责人不得兼任质量负责人或质量受权人，以确保上述人员相互独立、各司其职。其次，132号《公告》第（二）、第（六）条已明确关键岗位人员应具备从事药品生产和质量管理的实践经验，MAH应注意审查“研发工作、质量检验工作经验”不等同于“药品生产实践经验”。同时，根据《检查指南》第1.14条，质量受权人还需具备“质量检验工作经历”，此点在质量负责人兼任质量受权人时易被忽略。另外，药物警戒负责人应满足《检查指南》第1.17条“具有三年以上从事药物警戒相关工作经历”的要求。

（三）优化文件管理

1、确保双方质量管理体系有效衔接

MAH应健全并完善与受托企业的质量管理体系文件有效衔接的文件与记录管理制度，我们建议根据132号《公共》第（十七）条及《检查指南》按图索骥，针对定期供应商审核，定期受托方审核，上市后变更控制体系建立、变更管理，共线生产风险评估和清洁验证，重大偏差和检验结果超标调查处置，风险管理计划，药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等方面制定相关制度，以确保药品全生命周期的文件与记录真实有效、有据可查。

由于MAH与受托方间的文件规定存在差异，以及文件转移对接审核不及时等原因，质量管理体系有效衔接易在MAH初建委托生产质量管理体系时出现问题。故同时建议MAH与受托企业加强沟通交流，以保证双方文件在批号规定、偏差分类、沟通时限、频次要求等方面的一致性。

2、按规签订质量协议和委托生产协议

132号《公告》第（八）条规定：“持有人应按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议。”首先，MAH应准确区分质量协议与委托协议的区别。委托协议是MAH与受托方就开展药品生产活动、规范各自权利义务达成的商业性协议；而质量协议是药品委托与受托生产关系所涉及各方主体之间有关如何在GMP合规情况下生产药品的全面约定，重点在于保证双方有效履行药品质量保证义务。

其次，在签订质量协议时，应当适用NMPA发布的《药品委托生产质量协议模版（2020年版）》，同时结合委托人与受托人的实际情况签订质量协议。在此提请关注，严禁MAH通过质量协议向受托生产企业转嫁依法应当由MAH履行的义务和责任。

另外，在签订委托协议时，MAH和受托人在药品全生命周期内或因利益分歧产生不同程度的矛盾，故建议MAH与受托方在建立委托代理关系时签署明确的书面协议，详细规定各自权利义务分配和法律风险分担机制，着重关注合同解除、变更，违约责任，商业保险，知识产权等重要条款，为MAH制度下的合作机制提供背书和支撑。

（四）开展全面自查

132号《公告》第（十六）条规定：“各省级药品监管部门应当加强政策宣贯，督促持有人对照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。”故建议企业参照该条款、《检查指南》与《药品生产质量管理规范》第十一章“委托生产与委托检验”中的要求，对自查重点开展全面内部审查并形成自查报告。对照规定查漏补缺有利于增强企业的材料清晰度，节约申报环节的沟通成本与时间成本，同时深化与药监部门的相互信任。

四、结语

132号《公告》对委托生产的许可管理、质量管理及监督管理均提出高标准、严要求，与《检查指南》《持有人监管规定》等制度多措并举、协同发力，在督促MAH委托生产落实主体责任，保证药品全生命周期质量安全，推动医药产业高质量发展等方面均带来重要意义。在对药品委托生产主体责任监管逐步加强的背景下，企业在实际运营中挑战与机遇并存，故建议MAH在委托生产活动中谨慎选择受托生产线，储备关键岗位人员，优化文件与记录管理，对照要求开展全面自查，以提升质量管理水平和持续合规能力。

参考文件：

【1】《药品生产质量管理规范（2010年修订）》

【2】《药品注册管理办法》.国家药品监督管理局. 2020-01-22

【3】《国家药监局关于实施新修订<药品生产监督管理办法>有关事项的公告》（2020年第47号）.国家药品监督管理局. 2020-03-30

【4】《国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告》（2020年第107号）.国家药品监督管理局. 2020-09-27

【5】《国家药监局关于发布<药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定>的公告》（2022年第126号）.国家药品监督管理局. 2022-12-29

【6】《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》.国家药品监督管理局. 2023-10-17【7】《国家药监局综合司关于印发药品上市许可持有人委托生产现场检查指南的通知》（药监综药管〔2023〕81号）.国家药品监督管理局. 2023-10-17

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责任编辑：巢戌初




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